Faktor nádorové nekrózy

Faktor nádorové nekrózy (TNF): stanovení TNF; Hodnota TNF; léčba anti-TNF léky; bezpečnostní návratnost pro vyšší účinnost

Faktor nádorové nekrózy (TNF) - (TNF-alfa nebo kachektin) je neglykosylovaný protein. Název TNF pochází z jeho protinádorové aktivity.

Účinky:

  • TNF je syntetizován aktivovanými makrofágy a má cytotoxické, imunomodulační a protizánětlivé účinky.
  • TNF se podílí na antivirové, protinádorové a transplantační imunitě.
  • U některých nádorů má TNF cytostatický a cytolytický účinek.
  • TNF stimuluje makrofágy.
  • Ve vysoké koncentraci je TNF schopen poškodit endoteliální buňky a zvýšit mikrovaskulární permeabilitu, aktivovat hemostázový systém a komplement, následovat akumulaci neutrofilů a tvorbu intravaskulárních mikrotrombusů (syndrom DIC).
  • TNF ovlivňuje metabolismus lipidů, koagulaci, citlivost na inzulín a endoteliální zdraví a řadu dalších funkcí.
  • TNF potlačuje růst nádorových buněk a reguluje řadu metabolických procesů, jakož i aktivitu imunitní odpovědi na infekční agens, která zabraňuje nekontrolovanému užívání anti-TNF léků a vyvolává otázky o jejich bezpečnosti.
Obr.: Mechanismus vývoje poruch mukociliární clearance u CHOPN s účastí TNF-alfa

Jaké jsou mechanismy protinádorového působení TNF:

  • TNF má zacílující účinek na maligní buňku prostřednictvím receptorů TNF, vyvolává programovanou buněčnou smrt nebo potlačuje proces dělení; také stimuluje produkci antigenů v postižené buňce;
  • stimuluje „hemoragickou“ nádorovou nekrózu (smrt rakovinových buněk).
  • blokování angiogeneze - potlačení růstu nádorových cév, poškození nádorových cév bez poškození zdravých cév.

Vlastnosti protinádorového účinku TNF:

  • TNF neovlivňuje všechny nádorové buňky; buňky odolné vůči cytotoxickému působení samy produkují endogenní TNF a aktivní nukleární transkripční faktor NF-kB.
  • řada buněk vykazuje na dávce závislý účinek TNF, kombinované použití cytokinů TNF a IFN-gama v mnoha případech dává mnohem výraznější účinek než při léčbě jedním z těchto léků;
  • TNF působí na nádorové buňky, které jsou rezistentní na chemoterapii, a terapie založená na TNF v kombinaci s chemoterapií může účinně zabít postižené buňky.


Diagnostika:

Obsah TNF je snížen:
Obsah TNF se zvyšuje při:
Studie:
  • primární a sekundární imunodeficience;
  • AIDS;
  • těžké virové infekce;
  • těžké popáleniny, zranění;
  • léčba cytostatiky, imunosupresivy, kortikosteroidy.
  • Syndrom DIC;
  • sepse;
  • infekční choroby;
  • alergická a autoimunitní onemocnění;
  • krize odmítnutí dárců orgánů u příjemců;
  • onkologická onemocnění.
Příprava na studii: ráno na lačný žaludek
Materiál: sérum
Metoda: ELISA
Zařízení - Microlab Star ELISA.
Norm: do 87 pkg / ml
Referenční hodnoty: 0 - 8,21 pg / ml.

Interpretace dat
Zvýšená koncentraceSnížená koncentrace
  1. Sepsis (obsah může být fázový - nárůst na začátku a pokles s výraznou protahovanou infekcí v důsledku vyčerpání obranných mechanismů).
  2. Septický šok.
  3. DIC syndrom.
  4. Alergická onemocnění.
  5. Počáteční období infekce HIV.
  6. Obezita.
  7. V akutním období různých infekcí.
  1. Těžké a přetrvávající virové infekce.
  2. Onkologická onemocnění.
  3. AIDS.
  4. Stavy sekundární imunodeficience.
  5. Zranění, popáleniny (těžké).
  6. Myokarditida.
  7. Užívání léků: imunosupresiva, cytostatika, kortikosteroidy.

Jak důležitá je funkce TNF v lidském těle?

TNF hraje důležitou roli v imunologické ochraně lidského těla před infekcemi a při kontrole růstu nádoru. Na základě údajů o 3 500 pacientech léčených protilátkami proti TNF (Infliximab - Remicade a Adalimumab - Humira) studie ukázala, že inhibice TNF u těchto pacientů zvýšila výskyt závažných infekcí dvakrát a růst nádorů 3,3krát..


Rozlišují se následující mechanismy vlivu TNF:

  1. Cytotoxický účinek jak na nádorové buňky, tak na buňky ovlivněné viry.
  2. Stimuluje tvorbu dalších účinných látek - leukotrieny, prostaglandiny, tromboxan.
  3. Má imunomodulační a protizánětlivý účinek (když jsou aktivovány makrofágy a neutrofily).
  4. Zvýšená propustnost membrány.
  5. Zvýšená inzulínová rezistence (účinek vedoucí k rozvoji hyperglykémie, pravděpodobně v důsledku inhibice aktivity tyrosinkinázy receptoru inzulínu, stejně jako stimulace lipolýzy a zvýšení koncentrace volných mastných kyselin).
  6. Poškození cévního endotelu a zvýšená propustnost kapilár.
  7. Aktivace hemostázového systému.


Hodnota stanovení TNF:

TNF hraje důležitou roli v patogenezi a výběru léčby pro různé patologie: septický šok, autoimunitní onemocnění (revmatoidní artritida), endometrióza, ischemické poškození mozku, roztroušená skleróza, demence u pacientů s AIDS, akutní pankreatitida, neuropatie, alkoholické poškození jater, odmítnutí transplantátu. TNF je považován za jeden z důležitých markerů poškození jaterního parenchymu a má spolu s dalšími cytokiny diagnostickou a prognostickou hodnotu při léčbě hepatitidy C.

Zvýšená hladina TNF v krvi naznačuje závažné chronické srdeční selhání. Exacerbace bronchiálního astmatu je také spojena se zvýšenou produkcí TNF.

Indikace pro předepisování analýzy pro stanovení hladiny TNF:

  • Hloubkové studium stavu imunity v případě závažných akutních, chronických, infekčních a autoimunitních onemocnění.
  • Onkologie.
  • Těžká mechanická zranění a popáleniny.
  • Aterosklerotické léze cév mozku a srdce.
  • Revmatoidní artritida a kolagenóza.
  • Chronická plicní patologie.

Zánětlivá aktivita CD4 T buněk

Pro některé bakterie (původci tuberkulózy, malomocenství, mor) jsou makrofágy „stanovištěm“. Patogeny, které se chovají v důsledku fagocytózy ve fagolysozomech, jsou chráněny před protilátkami i cytotoxickými T-lymfocyty.

Potlačením aktivity lysozomálních enzymů se tyto bakterie aktivně rozmnožují uvnitř buňky a stávají se tak příčinou akutního infekčního procesu. Není náhoda, že choroby uvedené jako příklad jsou klasifikovány jako zvláště nebezpečné infekce..

V této poměrně obtížné situaci v těle však existují síly, které zabraňují šíření patogenů, a jsou primárně spojeny s CD4 T zánětlivými buňkami.

Účast tohoto typu lymfocytů na organizaci imunitní odpovědi je realizována aktivací makrofágů. Aktivované makrofágy se nejen vyrovnávají s intracelulárními patogeny, ale v některých případech získávají další vlastnosti, které nejsou spojeny s antibakteriálním působením, například schopnost ničit rakovinné buňky..

K aktivaci makrofágů jsou nutné dva signály

První z nich je interferon-gama (IF-gama). Je to nejtypičtější cytokin produkovaný zánětlivými CD4 T buňkami. Pomocné T buňky tento cytokin nevylučují a nemohou aktivovat makrofágy normálním způsobem.

Druhým signálem pro aktivaci makrofágů je povrchový TNF-alfa, který je indukován k expresi poté, co T-buňky rozpoznají zánět imunogenů na makrofágové membráně. Protilátky proti TNF-alfa ruší druhý signál.

Cytotoxické T buňky se stávají aktivními ihned po rozpoznání antigenu, čímž si uvědomí potenciální připravenost molekulárního aparátu zničit cílové buňky procesem apoptózy nebo nekrózy. Naproti tomu zánětlivé CD4 T buňky po rozpoznávání antigenu na povrchu makrofágů tráví hodiny syntézou de novo mediátorů, které aktivují makrofágy. Nově syntetizované cytokiny shromážděné v mikročásticích pronikají do makrofágů v místě kontaktu s T buňkami. Tato přímá cesta, jako v případě cytotoxických T-lymfocytů, je nejhospodárnější a funkčně odůvodněná, protože neovlivňuje sousední neinfikované buňky..

U makrofágů aktivovaných kontaktem se zánětlivými T buňkami a v důsledku sekrece IF-gama se iniciuje řada biochemických změn, které těmto buňkám dodávají silné antibakteriální vlastnosti.

Obrázek: Funkční aktivita zánětlivých CD4 T buněk. Infikované makrofágy jsou hlavní cíle CD4 T buněk v zánětu. V důsledku rozpoznání imunogenního komplexu na CD4 makrofágech, zánětlivé T buňky exprimují na svém povrchu faktor nekrotizující tumor-alfa (TNF-alfa) a zvyšují produkci interferonu-gama (IF-gama). Kombinovaný účinek cytokinů poskytuje účinnější tvorbu fagolysosomů, hromadění kyslíkových radikálů a oxidu dusnatého s baktericidními vlastnostmi, zvýšení exprese molekul MHC II. Třídy a zvýšení produkce faktoru alfa nekrózy nádorů. Taková aktivace biochemických procesů v makrofázích přispívá nejen k intracelulární destrukci bakterií, ale také určuje další začlenění T buněk do imunitní odpovědi

V podmínkách interakce makrofágů se zánětlivými T-buňkami je pozorována účinnější fúze fagosomů, které napadly bakterie s lysozomy - držitele proteolytických enzymů, které ničí intracelulární patogeny. Proces fagocytózy je doprovázen tzv. Kyslíkovou explozí - tvorbou kyslíkových radikálů a oxidu dusnatého, které mají baktericidní aktivitu.

Za podmínek společné stimulace s TNF-alfa a IF-gama je tento proces mnohem aktivnější. Aktivované makrofágy navíc zvyšují expresi molekul MHC II. Třídy a receptoru TNF-alfa, což vede k náboru dalších naivních T buněk. Celý tento komplex událostí poskytuje poměrně silnou bariéru proti intracelulárním patogenům.

Zánětlivé T-buňky interagující s makrofágy nejen zvyšují intramakrofágové biochemické procesy, ale samy jsou aktivovány a působí jako organizátoři mnohostranné imunitní odpovědi na antigen.

Infekční proces vyvolaný reprodukcí patogenů odráží boj mezi dvěma silami - samotným patogenem a imunitním systémem hostitele. Morový patogen Yersenia pestis má například schopnost indukovat syntézu vysoce polymerizovaného proteinu I, který se začíná exprimovat na buněčné stěně při kyselém pH..

Je anti-TNF terapie skutečně charakterizována zvýšeným rizikem rozvoje závažných infekčních procesů??

Zvýšené riziko vzniku infekcí, včetně tuberkulózy, je hlavním předmětem diskuse při diskusi o bezpečnosti inhibitorů TNF. Předchozí studie anti-TNF terapie neodhalily významné zvýšení incidence závažných infekcí, ačkoli byly nalezeny důkazy naznačující tuto možnost. Analýza údajů z německého biologického registru odhalila dvojnásobné zvýšení rizika závažných infekcí. V následných studiích přetrvávala také závislost stupně rizika na čase. Jedním z možných vysvětlení této závislosti je předpoklad, že stupeň rizika je způsoben snížením dávky glukokortikoidů s účinností anti-TNF léků, snížením závažnosti onemocnění, jakož i snížením počtu vnímavých pacientů (u pacientů patřících do vysoce rizikové skupiny, došlo k infekcím) brzy, na začátku léčby, v důsledku čehož byla léčba zrušena, díky čemuž léčba pokračovala pouze v kohortě pacientů s nízkým rizikem infekce).

Ve studii Grijalvy a kol. absolutní výskyt infekcí ve srovnávací skupině pacientů byl mnohem vyšší než v jiných studiích u pacientů užívajících léky, které mění průběh revmatoidní artritidy.

Kontraindikace:
Léčba anti-TNF by neměla být předepisována oslabeným pacientům ani těm, kteří měli infekční onemocnění. v obou těchto případech mají vysoké riziko infekce.

Protinádorový účinek TNF se zvyšuje kombinací TNF s IFN-gama

Inženýrský fúzní protein a-tumor nekrotický faktor-thymosin-al (TNF-T) má silný imunostimulační účinek. Pokud jde o spektrum a aktivitu působení na nádorové buňky, TNF-T není horší než u některých nádorů a je lepší než lidský TNF. Současně má TNF-T 100krát nižší celkovou toxicitu než TNF, což potvrzují klinické studie na N.N. N.N.Blokhin (Moskva) a N.N. N. N. Petrova (Petrohrad). Poprvé na světě klinika potvrdila, že přidání thymosinu-a1 k TNF snížilo jeho celkovou toxicitu a dalo mu nové vlastnosti.

Účinnost ustekinumabu u Crohnovy choroby po terapii blokátory TNF-alfa a inhibitorem integrinu alfa-4-beta-7. Klinické pozorování

Navzdory plnému rozsahu lékové terapie prováděné v souladu s doporučeným algoritmem se může účinnost některých geneticky modifikovaných biologických léčiv (GMBD) časem snižovat. Předepisování BA podobným (anti-TNF-alfa) a dokonce odlišným (anti-alfa-4-beta-7-integrinovým) mechanismem účinku je méně účinné než první předepsání léku. Na klinickém příkladu je ukázána účinnost ustekinumabu v progresivním a obtížně kontrolovatelném průběhu Crohnovy choroby. Lék může být použit v případě rezistence na anti-TNF-alfa a anti-alfa-4-beta-7-integrinová léčiva.

Navzdory plnému rozsahu lékové terapie prováděné v souladu s doporučeným algoritmem se může účinnost některých geneticky modifikovaných biologických léčiv (GMBD) časem snižovat. Předepisování BA podobným (anti-TNF-alfa) a dokonce odlišným (anti-alfa-4-beta-7-integrinovým) mechanismem účinku je méně účinné než první předepsání léku. Na klinickém příkladu je ukázána účinnost ustekinumabu v progresivním a obtížně kontrolovatelném průběhu Crohnovy choroby. Lék může být použit v případě rezistence na anti-TNF-alfa a anti-alfa-4-beta-7-integrinová léčiva.

Crohnova choroba (CD) je multifaktoriální chronické onemocnění zažívacího systému imunozánětlivé povahy s transmurálním, segmentálním, granulomatózním zánětem s rozvojem lokálních a systémových lézí [1, 2]. CD označuje zánětlivé onemocnění střev (IBD). V současné době je patogeneze IBD dobře známa [3]. Tato okolnost umožnila vyvinout biologickou terapii CD a ulcerózní kolitidy pomocí tzv. Cílených geneticky modifikovaných biologických léků (GIBP), které ovlivňují klíčové prvky zánětu (cytokiny). V IBD se aktivně používají léky z několika farmakologických skupin: alfa blokátory faktoru nekrotizující tumor (TNF) alfa (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), inhibitor alfa-4-beta-7-integrinu (vedolizumab), Janus kinázový blokátor (tofacitinib).

Mechanismy působení těchto léků na CD nejsou univerzální, léky neovlivňují všechny prvky zánětu [4]. U některých pacientů neexistuje žádná primární odpověď na léčbu blokátory TNF-alfa, což je považováno za neúčinnost primární terapie - 10–20% [5, 6]. Kromě toho 17–22% pacientů, kteří původně reagovali na terapii blokátory TNF-alfa, ukončilo léčbu kvůli sekundární ztrátě odpovědi na terapii nebo rozvoji nežádoucích účinků (AE) [5, 6]. V 19–40% případů je nutné zvýšit dávku léčiva nebo snížit intervaly mezi injekcemi [5]. Až 26–37% pacientů přerušilo léčbu během prvního roku, až 28–41% - ve druhém roce léčby TNF-alfa blokátory [6], což je považováno za selhání sekundární terapie.

Pokud je léčba prvním anti-TNF-alfa lékem neúčinná, je pacient obvykle převeden na jiný blokátor TNF-alfa. Reakce na druhý blokátor TNF-alfa zase přímo souvisí s důvodem, proč lékař mění pacienta z jednoho léčiva na jiné léčivo anti-TNF-alfa [5]. To naznačuje potřebu zavádění nových léků, které ovlivňují klíčové mechanismy vývoje nemoci..

Bylo zjištěno, že interleukin (IL) 23 je hlavním regulačním cytokinem, který určuje bariérovou funkci a vnitřní homeostázu, řídí imunitní odpověď typu Th17 a poskytuje spojení mezi vrozenou a získanou imunitou [7, 8]. Současný účinek na IL-12 a IL-23 v důsledku cílení společné podjednotky p40 vede k blokování následné kaskády efektorových cytokinů zapojených do patogeneze IBD. V celé genomové studii byla potvrzena vedoucí úloha IL-23 jako „hlavního regulačního cytokinu“ v CD [9]..

Podle četných studií má inhibice regulačních cytokinů IL-12/23 řadu výhod oproti blokování efektorových cytokinů (TNF-alfa, IL-17) v důsledku potenciálně dlouhodobého, stabilního výsledku terapie a vzácnějšího režimu podávání léčiva. Proto může být při léčbě onemocnění slibné nové cílené geneticky modifikované biologické léčivo (GBP), ustekinumab, které ovlivňuje nově studované cíle cytokinů, které hrají důležitou roli v patogenezi CD [7–10].

Ustekinumab je plně lidská monoklonální protilátka patřící do farmakoterapeutické skupiny imunosupresiv, inhibitorů IL. Ustekinumab se specificky váže na proteinovou podjednotku p40 společnou pro IL-12 a IL-23, čímž inhibuje jejich vazbu k receptoru IL-12R1, který je exprimován na povrchu T lymfocytů. V Ruské federaci byla v roce 2019 zaregistrována nová indikace této drogy, BC. Droga byla dříve schválena pro léčbu psoriázy a psoriatické artritidy [11].

V klinických studiích fáze IIB a III ustekinumab podávaný pacientům se středně těžkou až těžkou CD vykazoval dobré dlouhodobé výsledky při dosahování klinické remise, bez steroidů a endoskopické remise [12–16].

Kromě toho se na rozdíl od placeba ustekinumab vyznačuje vysokou mírou dosažení symptomatických (jeden až dva týdny) a klinickou remisí (3 až 8 týdnů), dobrým bezpečnostním profilem [17-19].

V letech 2018–1919 ustekinumab je součástí všech klinických pokynů a pokynů odborné lékařské komunity pro léčbu CD. American College of Gastroenterology (ACG) je uznáván jako agent první a druhé linie BA u středně těžké až těžké CD pro diagnostiku a léčbu Crohnovy choroby u dospělých pacientů (2018), Britské asociace gastroenterologů (2019), Ulcerative Colitis Society a Crohnova nemoc (ECCO).

V současné době se nashromáždily zkušenosti s léčbou pacientů léčených ustekinumabem v reálné praxi. Nedávno publikovaný systematický přehled s metaanalýzou shromáždil výsledky 13 observačních studií u 1450 pacientů (v průměru více než 90% pacientů mělo předchozí použití inhibitorů TNF). Podle souhrnných údajů z observačních studií bylo během úvodního období léčby ustekinumabem (8–16 týdnů) dosaženo klinické odpovědi a klinické remise 56% (interval spolehlivosti 95% (CI) 43–68; rozmezí 16–94%; I2 = 94 %) a 34% (95% CI 25–45; rozmezí 15–58%; I2 = 90%). Kombinované vyhodnocení výsledků udržovací terapie, která byla provedena v závislosti na studii v období 24–52 týdnů, prokázalo dosažení klinické odpovědi, klinické remise, endoskopické odpovědi a remise - 62, 40, 56 a 19%. U pacientů, kteří reagovali na podávání indukčního léčiva, byla nízká úroveň ztráty odpovědi, 13% (95% CI 8-20; rozmezí: 4-27%; I2 = 83%). Tato data korelují s výsledky klinických hodnocení programu UNITI [15, 20].

Dobrý bezpečnostní profil ustekinumabu byl prokázán v reálné praxi s nízkou úrovní AE, infekcí / infuzních reakcí. Míra infekčních komplikací byla nízká a srovnatelná s úrovní zaznamenanou v prospektivním observačním registru PSOLAR (12 000 pacientů s psoriázou). Bezpečnostní profil ustekinumabu je lepší než profil infliximabu, adalimumabu, etanerceptu a imunosupresiv. Podle registru PSOLAR je výskyt závažných infekcí nejnižší během léčby ustekinumabem ve srovnání s jinými BA: 0,93 na 100 pacientských let [19, 20]. Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů s kombinací psoriázy a IBD v tomto registru. Je však třeba mít na paměti, že údaje o bezpečnosti u pacientů se psoriázou se nemusí nutně extrapolovat na pacienty s CD, protože první se obvykle používá v nižších dávkách..

Nedávná metaanalýza srovnávala výskyt reaktivace tuberkulózy s ustekinumabem a různými léky proti TNF ve klinických studiích fáze II a III u pacientů s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, psoriázou, psoriatickou artritidou, CD a ulcerativní kolitidou. Míra komplikací byla významně nižší u pacientů léčených ustekinumabem [21]. Souhrnná data z pěti klinických studií s ustekinumabem u pacientů se psoriázou neprokázala žádnou reaktivaci latentní tuberkulózy s ustekinumabem [22].

Ustekinumab tak prokázal vysokou účinnost a bezpečnost jako léčivo pro indukci a udržení remise u pacientů se středně těžkou a těžkou CD po neúčinnosti terapie TNF-alfa blokátory nebo tradičními imunosupresivy. V naší zemi dosud nebyla účinnost ustekinumabu ve druhé linii terapie CD popsána. Naše klinické pozorování je jedním z prvních v domácí praxi, což dokazuje možnost použití ustekinumabu s neúčinností jiných GIBP.

Pacient V., narozený v roce 1998, v prosinci 2013 zaznamenal zvýšení tělesné teploty až na 39 ° C při absenci katarálních jevů. Pro nejasnou genezi horečky podstoupila vyšetření a léčbu v dětské městské nemocnici č. 13 pojmenované po N.F. Filatov. Při vyšetření byla infekční geneze horečky vyloučena. Pacientka se však začala trápit tekutými stolicemi smísenými s krví a hlenem až 6-8krát denně. V lednu 2014 byl pacient přijat do dětské klinické nemocnice Izmailovo pro další vyšetření. Během kolonoskopie byly odhaleny erozivní a hemoragické změny v tlustém střevě. Byla stanovena diagnóza ulcerózní kolitidy a byla předepsána terapie mesalazinem 3 g / den. Na pozadí terapie byl pozitivní trend - pravidelné pohyby střev, dvakrát až třikrát denně, bez krve a hlenu. Vzhledem ke změnám v klinických a biochemických krevních testech (hemoglobin - 101 g / l, leukocyty - 14,2 × 109 / l, bodné neutrofily - 12%, rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) - 35 mm / h, C-reaktivní protein (CRP) - 101,9 mg / l, sérové ​​železo - 1,6 μm / l, ferritin - 6 μg / l, celkový protein - 58 g / l, albumin - 28,5 g / l) v září 2014 pacient byl přijat do 12. gastroenterologického oddělení Dětské městské nemocnice Morozov Moskevského zdravotního oddělení pro endoskopii video kapslí.

Studie odhalila mnohočetné ulcerativní hemoragické změny v jejunu, ileu a tlustém střevě, což umožnilo diagnostikovat CD lézemi jejunum, ileu a tlustého střeva, chronický opakující se průběh těžké vysoké aktivity. Hypoproteinémie, hypoalbuminémie, anémie z nedostatku železa.

V souladu s obecně přijatými doporučeními byla provedena terapie: prednison 60 mg / den, azathioprin 100 mg / den, sulfasalazin 3 g / den, lokální terapie (mikroklystry se 4 mg dexamethasonu). Na pozadí terapie byly zaznamenány pravidelné pohyby střev - jednou denně bez krve a hlenu. Tři měsíce po vysazení prednisolonu došlo opět k exacerbaci nemoci - uvolněné stoličky až desetkrát denně smíchané s krví. Nemoc byla opět komplikována hypoalbuminemií, anémií s nedostatkem železa.

Provedená CT enterografie: Obrázek CT odpovídá CD stádií tenkého střeva a ileum I - II. Mezenterická lymfadenopatie. Terapie glukokortikoidy byla obnovena, terapie imunosupresivy pokračovala, byla provedena korekce poruch vodního elektrolytu a proteinové energie.

Vzhledem k vysoké aktivitě a tvorbě hormonální závislosti byla v roce 2015 zahájena anticytokinová terapie BAI infliximabem podle standardního schématu 5 mg / kg. Pacient pokračoval v užívání azathioprinu 100 mg / den. Během terapie bylo dosaženo klinické a endoskopické remise nemoci.

V červenci 2015 byla provedena kontrolní kolonoskopie: mukózní membrána slepého, vzestupného, ​​příčného tlustého střeva a distálního sigmoidního tlustého střeva byla fokální hyperemie. Vaskulární vzorec je vyhlazený. Záhyby normální výšky. Sliznice ostatních částí je růžová, hladká a lesklá. Cévní vzorec je posílen a obnoven. Stanoví se jednotlivé pseudopropylové výrůstky až do průměru 0,3 cm. Žádné kontaktní krvácení.

Od roku 2015 do roku 2017 se pacient cítil na pozadí léčby infliximabem v kombinaci s imunosupresivy uspokojivě. V prosinci 2017 se však uvolněné stoličky objevily až 4-6krát denně smíchané s krví a hlenem. Byla provedena optimalizace infliximabové terapie - podávání léku v dávce 5 mg / kg tělesné hmotnosti každé čtyři týdny. Přes optimalizovanou terapii zůstaly volné stolice po dobu šesti měsíců až čtyřikrát denně smíchané s krví a hlenem. Vzhledem k sekundární neúčinnosti infliximabu byl pacient převeden na jiný GIBP - certolizumab pegol. Na pozadí léčby byla zaznamenána pozitivní dynamika: bolest břicha se snížila, stolice se třikrát až čtyřikrát denně, množství krve ve stolici se snížilo.

Kontrolní ileocolonoskopie z 28. ledna 2018: sliznice ileu, příčného tlustého střeva a sigmoidního tlustého střeva je jasně hyperemická, ostře edematózní. Cévní obrazec chybí. Hnisový hlen a krev v lumen. Stanoví se více drenážních ulcerativních defektů polygonálního tvaru, některé z nich zaujímají 1/3 obvodu střeva. Je zaznamenáno závažné kontaktní krvácení. Lumen těchto oddělení je zúžen kvůli otoku. Sliznice zbytku tlustého střeva je růžová, hladká, lesklá se střední hyperémií a otokem ve výšce záhybů ve vzestupném tlustém střevě. Vaskulární vzorec je zřetelný. Kruhové záhyby sliznice střední velikosti. Střevní stěny jsou elastické. Střevní tón je zachován. Závěr: CD, vysoká zánětlivá aktivita.

Obyčejné břišní rentgenové paprsky vykazovaly malé hladiny střevní tekutiny. Malá střevní překážka.

Ultrazvukové vyšetření (ultrazvuk) ze dne 2. února 2018 odhalilo echo známky obstrukce tenkého střeva, zánětlivé změny v jejunu a ileu, zánětlivou infiltraci tkáně, malé množství volné tekutiny v interloopovém prostoru (obr. 1).

V souvislosti s identifikovanou akutní střevní obstrukcí byl pacient hospitalizován na oddělení kloproctologie, kde na pozadí konzervativní terapie bylo možné vyřešit jevy malé střevní obstrukce..

Na pozadí pokračující léčby certolizumab pegolem, mírná bolest břicha před židlí, uvolněné stoličky až 4-6krát denně s krevními pruhy přetrvávaly bez výrazné dynamiky. S ohledem na pokračující aktivitu CD a neúčinnost dvou inhibitorů TNF-alfa byla zahájena intravenózní terapie glukokortikosteroidy 120 mg / kg, pokračovala léčba imunosupresivy a bylo rozhodnuto předepsat GBP s jiným mechanismem účinku vedolizumabu podle schváleného schématu.

Na pozadí terapie (2018–2019) byl zaznamenán slabě pozitivní trend: mírná bolest v břiše před stolicí přetrvávala, uvolněné stoličky až čtyřikrát až pětkrát denně pruhované krví. Následující změny byly odhaleny v krevních testech před zahájením léčby vedolizumabem. Obecný klinický krevní test (CBC): hemoglobin - 98 g / g, leukocyty - 14,2 × 109 / l, bodné neutrofily - 12%, ESR - 45 mm / h. Biochemický krevní test: CRP - 51,8 mg / l, sérové ​​železo - 3,6 μm / l, feritin - 18 μg / l, celkový protein - 60 g / l, albumin - 29,5 g / l. Hladina kalprotektinu v stolici je vyšší než 1800 μg / g. V dynamice na pozadí terapie vedolizumabem (po optimalizaci terapie) UAC ukazoval: hemoglobin - 104-108 g / l, leukocyty - 9,9-8,3 × 109 / l, stab neutrofily - 8-10%, ESR - 25– 35 mm / h Biochemický krevní test: CRP - 22,0 - 14,9 mg / l, sérové ​​železo - 6,5 - 7,3 mikronů / l, ferritin - 23 - 44 μg / l, celkový protein - 60 - 62 g / l, albumin - 30,0–31,5 g / l. Hladina kalprotektinu v stolici - 1200 - 900 mcg / g.

V únoru 2020 byl pacient přijat na oddělení pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění Moskevského klinického vědeckého a praktického centra pojmenovaného po I. TAK JAKO. Loginova se stížnostmi na uvolněné stoličky smíchané s hlenem až pětkrát denně, nadýmání, celkovou slabost, zvýšení teploty ve večerních hodinách na 37,4 ° C. UAC: hemoglobin - 98 g / l, leukocyty - 18,3 × 109 / l, bodné neutrofily - 13%, ESR - 45 mm / h. Biochemický krevní test: CRP - 94,9 mg / l, sérové ​​železo - 1,3 μm / l, ferritin - 4 μg / l, celkový protein - 52 g / l, albumin - 24,5 g / L. Hladiny fekálního kalprotektinu nad 1800 μg / g.

Ultrazvukové vyšetření ze dne 7. února 2020: v terminálním ileu se vizualizují edematózní stěny do tloušťky 8 mm (normální až do 2–4 mm), nedochází k diferenciaci na vrstvy (výrazný edém), hyperechoické inkluze (ulcerativní defekty) v tloušťce stěny. Zvýší se vaskularizace střevní stěny barevným Dopplerovým mapováním. Světlá výška je zúžená. Kolem střeva - zánětlivá infiltrace celulózy malým množstvím tekutiny mezi smyčkami (obr. 2).

Byla provedena léková terapie: korekce poruch proteinové energie a vody a elektrolytů, antispasmodická terapie, infúze léčiva ustekinumab 390 mg intravenózně. Nebyly identifikovány žádné časné a pozdní komplikace.

Kontrolní vyšetření bylo provedeno po osmi týdnech. Subjektivně pacient zaznamenal významné zlepšení celkové pohody: úlevu od syndromu bolesti, normalizaci teploty, snížení slabosti. UAC: leukocyty - 8,0 × 109 / l, bodné neutrofily - 4%, ESR - 15 mm / h. Biochemický krevní test: CRP - 6,9 mg / l, sérové ​​železo - 10,3 μm / l, feritin - 44 μg / l, celkový protein - 66 g / l, albumin - 33,5 g / l. Hladina kalprotektinu v stolici - 200 μg / g.

Ultrazvuk 7. dubna 2020: stěny tenkého střeva nejsou zesíleny (2 mm), diferenciace na vrstvy je jasná, struktura se nezmění (obr. 3).

Toto klinické pozorování demonstruje obtíže při léčbě pacientů s CD a slibné možnosti imunobiologické terapie moderními léky. Přes celý rozsah lékové terapie prováděné v souladu s doporučeným algoritmem [2] se může účinnost některých BA časem snižovat. Předepisování BA podobným (anti-TNF-alfa) a dokonce odlišným (anti-alfa-4-beta-7-integrinovým) mechanismem účinku je méně účinné než první předepsání léku. Nicméně v tomto klinickém případě s progresivním a obtížně kontrolovatelným průběhem CD bylo použití ustekinumabu účinné, což potvrdilo možnost jeho použití v případech rezistence na anti-TNF-alfa a anti-alfa-4-beta-7-integrinové léky..

Přístup založený na moderním konceptu léčby CD [15] umožňuje ustekinumab považovat za lék, který lze použít, pokud je alternativní léčba nemoci neúčinná. Současně, s přihlédnutím k údajům z klinických a observačních studií a nashromážděným zkušenostem s užíváním léku v jiných terapeutických oblastech, může být ustekinumab slibnou alternativou k léčbě pacientů se středně těžkou CD v případě neúčinnosti nebo nesnášenlivosti základní terapie. Obzvláště atraktivní je použití léčiva k dosažení dlouhodobé účinnosti a udržitelného výsledku léčby u pacientů s vysokým rizikem infekčních komplikací, s významnými komorbidními nemocemi (III-IV třída srdečního selhání, cukrovka, demyelinizační onemocnění), s extraintestinálními projevy CD, u mladých pacientů a pacientů s průvodní imunitní zánětlivá onemocnění [23–25]. Současně by měly pokračovat domácí studie zaměřené na rozšíření používání ustekinumabu na CD jak v první, tak ve druhé linii léčby BA, a výsledky by měly být zveřejněny a použity při rozhodování o taktice léčby nemoci..

Cochrane

Prověřili jsme studie, ve kterých byla dávka anti-TNF léků (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab a infliximab) snížena nebo léčba byla zastavena u lidí s revmatoidní artritidou (RA), kteří užívali anti-TNF léky a vedli si dobře. Po systematickém vyhledávání všech relevantních studií do září 2013 jsme našli sedm studií se 1203 účastníky. Délka studie se pohybovala od 24 týdnů do 18 měsíců.

Co je revmatoidní artritida? Proč přestat používat nebo snižovat dávku anti-TNF léků?

Pokud máte revmatoidní artritidu (RA), váš imunitní systém, který normálně bojuje s infekcí, útočí na výstelku kloubů. Díky tomu jsou vaše klouby oteklé, tuhé (tuhé) a bolestivé. Malé klouby rukou a nohou jsou obvykle první, které byly postiženy. RA je v současné době považováno za nevyléčitelné onemocnění, takže léčba je zaměřena na snížení bolesti a ztuhlosti, zlepšení motorické aktivity a prevenci poškození kloubů..

Anti-TNF látky jsou biologické látky pro RA. Snižují zánět RA snížením zánětu v kloubech a snižují poškození kloubů, což dokládají radiografické změny. Snížení dávky nebo přerušení podávání anti-TNF látek, když je aktivita onemocnění nízká, může snížit vedlejší účinky a náklady na léčbu závislé na dávce.

Data byla k dispozici pouze pro dvě anti-TNF látky.

- U lidí, kteří dostali sníženou dávku etanerceptu, nedošlo ke zvýšení aktivity onemocnění ve srovnání s lidmi, kteří i nadále dostávali etanercept (středně kvalitní důkaz).

- U lidí, kteří přestali dostávat adalimumab, došlo ke zvýšení aktivity nemoci o 0,6 jednotky v měřítku 0,9 až 8 ve srovnání s lidmi, kteří nadále dostávali adalimumab (důkaz nízké kvality).

- U lidí, kteří přestali užívat etanercept, došlo ke zvýšení aktivity nemoci o 1,1 jednotky na stupnici od 0,9 do 8 ve srovnání s lidmi, kteří pokračovali v užívání etanerceptu (středně kvalitní důkaz).

- U lidí, kteří se pokusili postupně snižovat dávku adalimumabu nebo etanerceptu, došlo ke zvýšení aktivity nemoci o 0,5 jednotky v měřítku 0,9 až 8 ve srovnání s lidmi, kteří pokračovali v podávání adalimumabu nebo etanerceptu (důkaz nízké kvality).

- 91 lidí na každých 1000 (lidí) zůstalo v remisi RA poté, co byla dávka etanerceptu snížena ve srovnání s pokračujícím užíváním při 50 mg za týden (absolutní rozdíl 9%; nízká kvalita důkazu).

- 413 méně lidí na každých 1000 (lidí) zůstalo v remisi po RA po zastavení adalimumabu nebo etanerceptu oproti pokračujícímu adalimumabu nebo etanerceptu (absolutní rozdíl 40%; velmi nízká kvalita důkazu).

- Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly, jak postupné snižování dávky anti-TNF ovlivňuje remisi RA..

- Lidé, kteří obdrželi sníženou dávku etanerceptu, měli větší poškození kloubů na rentgenových snímcích s méně než 1 jednotkou na stupnici od 0 do 448 než lidé, kteří pokračovali v přijímání etanerceptu (malá nebo žádná změna) (středně kvalitní důkaz).

- Lidé, kteří přestali používat etanercept, měli více poškození kloubů na rentgenových snímcích hrudníku o méně než 1 jednotce na stupnici od 0 do 448 než lidé, kteří pokračovali v používání etanerceptu (malá nebo žádná změna) (středně kvalitní důkaz).

- Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly, jak by postupné snižování dávky anti-TNF mělo vliv na poškození kloubů na rentgenových snímcích.

- U lidí, kteří dostali sníženou dávku etanerceptu, nedošlo ke zhoršení funkce ve srovnání s lidmi, kteří pokračovali v užívání etanerceptu (důkazy střední kvality).

- U lidí, kteří přestali užívat etanercept, došlo ke zvýšení o 0,3 na stupnici 0 až 3 ve srovnání s lidmi, kteří pokračovali v užívání etanerceptu (středně kvalitní důkaz).

- U lidí, kteří se pokusili postupně snižovat dávku adalimumabu nebo etanerceptu, nedošlo ke zhoršení funkce ve srovnání s lidmi, kteří pokračovali v užívání adalimumabu nebo etanerceptu (důkaz nízké kvality).

- Lidé, kteří měli sníženou dávku etanerceptu, měli méně vedlejších účinků ve srovnání s lidmi, kteří pokračovali v užívání etanerceptu, ale to se mohlo stát náhodou (středně kvalitní důkaz).

- U lidí, kteří měli sníženou dávku etanerceptu, byla studie s ohledem na vedlejší účinky méně pravděpodobná než u lidí, kteří pokračovali v užívání etanerceptu, ale to se mohlo stát náhodou (středně kvalitní důkaz).

- Lidé, kteří přestali užívat etanercept, měli více vedlejších účinků než ti, kteří pokračovali v užívání etanerceptu, ale to se mohlo stát náhodou (středně kvalitní důkaz).

- U lidí, kteří přestali užívat etanercept, bylo méně pravděpodobné, že by studii ukončili kvůli vedlejším účinkům než lidé, kteří pokračovali v užívání etanerceptu, ale to se mohlo stát náhodou (středně kvalitní důkaz).

- Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na vedlejší účinky u lidí, kteří se pokusili postupně snižovat dávku anti-TNF.

Můžeme dojít k závěru, zejména na základě středně kvalitních důkazů, že snížení dávky etanerceptu (není vedeno aktivitou nemoci) z 50 na 25 mg za týden, alespoň po 3-12 měsících nízké aktivity nemoci, se zdá být stejně účinné. stejně jako pokračování standardní dávky ve vztahu k aktivitě onemocnění a funkčním výsledkům, i když snížení dávky významně indukuje minimální a klinicky nevýznamné rozdíly v progresi změn na retrogenogramu. Přerušení používání adalimumabu a etanerceptu (i bez adaptace na aktivitu onemocnění) je horší než pokračování v léčbě ve vztahu k aktivitě onemocnění, radiologickým výsledkům a funkci. Postupné snižování dávky adalimumabu a etanerceptu, vedené aktivitou nemoci, se zdá být mírně horší než pokračující léčba ve vztahu k aktivitě nemoci, bez rozdílu ve funkci. Jediná studie zkoumající toto srovnání však zahrnovala méně účastníků (vzhledem k předpokládaným).

Výzva k tomuto přezkumu spočívá v tom, že dostupné údaje jsou omezené. Kromě toho heterogenita (heterogenita) mezi studiemi a možnostmi suboptimálního designu (včetně snížení dávky a přerušení léčby na základě aktivity onemocnění a použití návrhů k posouzení nadřazenosti) omezuje schopnost vyvodit konečné závěry. Žádná ze zahrnutých studií neposoudila dlouhodobou bezpečnost a náklady na léčbu, ačkoli tyto faktory jsou specifické důvody, proč kliničtí lékaři zvažují snížení dávky nebo ukončení léčby anti-TNF látkami.

Budoucí výzkum by měl zahrnovat další anti-TNF látky; hodnocení aktivity onemocnění, funkce a radiologických výsledků po dlouhodobém sledování; a vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti, nákladové efektivity a prediktorů úspěšné titrace snížení dávky (zpětná titrace). Rovněž použití validovaného kritéria exacerbace, neinferiorních návrhů a vedení aktivity onemocnění namísto pevného snížení dávky nebo přerušení léčby by vědcům umožnilo lépe interpretovat výsledky výzkumu a syntetizovat informace pro klinickou praxi..

Anti-TNF látky (inhibitory faktoru nekrózy nádorů, TNF) jsou účinné u pacientů s revmatoidní artritidou (RA), ale jejich použití je spojeno s (na dávce závislých) vedlejšími účinky a vysokými náklady. Aby se předešlo nadměrnému léčení, několik studií vyhodnotilo účinnost titrace se snížením dávky oproti pokračování standardní dávky..

Posoudit přínosy a poškození titrace se snížením dávky (snížení dávky, přerušení nebo postupné snižování dávky, vedené podle aktivity onemocnění) anti-TNF léčiv (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab) na aktivitu onemocnění, fungování, náklady, bezpečnost a závažnost poškození kloubů na rentgenových snímcích ve srovnání s konvenční léčbou u pacientů s RA a nízkou aktivitou onemocnění.

Prohledali jsme Cochrane Central Register Controlled Trials (CENTRAL) Issue 8, 2013; Ovid MEDLINE (1946 až 8. září 2013); EMBASE (od roku 1947 do 8. září 2013); Index citace vědy (Web of Science); a sborníky z konference American College of Rheumatology (2005–2012) a Evropské ligy proti revmatismu (2005–2013). Kontaktovali jsme autory sedmi zahrnutých studií, abychom požádali o další informace o jejich studiích; pět z nich odpovědělo.

Randomizované kontrolované studie (RCT) a kontrolované klinické studie (CCT) porovnávající titraci se snížením dávky (snížení dávky, přerušení, postupné snižování dávky, vedené podle aktivity onemocnění) anti-TNF léčiv (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab) s konvenční léčbou / bez titrace se snížením dávky u pacientů s RA a nízkou aktivitou onemocnění.

Dvě autoři recenze nezávisle vybrali studie, hodnotili riziko zkreslení a extrahovali data.

Bylo zahrnuto šest RCT a jeden CCT (celkem 1203 účastníků) udávající titraci se sníženou dávkou anti-TNF. Tři studie (559 účastníků) uváděly snížení dávky anti-TNF ve srovnání s pokračujícím anti-TNF (při stejné dávce). Pět studií (732 účastníků) uvádělo ukončení anti-TNF versus pokračující anti-TNF (dvě studie hodnotily jak vysazení anti-TNF, tak snížení dávky) a jedna studie hodnotila postupné snižování dávky anti-TNF na základě aktivita onemocnění (137 účastníků). Tyto studie zahrnují pouze adalimumab a etanercept; neexistují žádné kontrolované údaje o jiných anti-TNF látkách. Byly k dispozici dvě studie v plném textu; jeden byl hodnocen jako mající nízké riziko zaujatosti a druhý jako vysoké riziko. Pět studií bylo k dispozici pouze jako jeden nebo více abstraktů (abstraktů). Protože data uvedená v těchto souhrnech byla omezená, riziko předpojatosti bylo nejasné. Klinická heterogenita mezi pokusy byla vysoká.

Snížení dávky anti-TNF (údaje pouze pro etanercept) neprokázalo statisticky ani klinicky významný rozdíl v hodnocení aktivity onemocnění u 28 kloubů (DAS28) (rozdíl v průměrném (SD) 0,10, 95% interval spolehlivosti (CI) -0,11 až 0,31) (měřítko od 0,9 do 8; vysoká hodnota znamená zhoršení aktivity onemocnění). Podíl účastníků s pokračující nízkou aktivitou onemocnění byl mírně nižší mezi účastníky, kteří dostávali snížené dávky anti-TNF látek (poměr rizika (RR) 0,87, 95% CI 0,78 až 0,98, rozdíl v absolutních rizicích (APP) ) devět%). Rentgenový výsledek byl o něco horší, ale nebyl klinicky významný ve srovnání s pokračující anti-TNF léčbou (HR 0,11, 95% CI 0,08 až 0,14) (měřítko 0 až 448; vysoké skóre znamená více poškození kloubů). Funkce se statisticky nelišila mezi snižující se dávkou anti-TNF a pokračujícím používáním (ve stejné dávce) (HR 0,10, 95% CI 0,00 až 0,20) (stupnice 0 až 3; vysoká hodnota označuje špatné fungování) ). Obnovení léčby anti-TNF po selhání se snížením dávky ukázalo 5% riziko přetrvávající exacerbace onemocnění. Údaje o počtu závažných nežádoucích účinků (SAE) (RR 0,58, 95% CI 0,23 až 1,45, APP -2%) a výpadků v důsledku nežádoucích účinků (AE) (RR 0,57, 95% CI 0,17 až 1,92, APP - 1%) byly neprůkazné. Většina výsledků byla založena na důkazech střední kvality.

Účastníci, kteří vysadili anti-TNF (údaje o adalimumabu a etanerceptu), měli nadprůměrnou DAS28 (rychlost sedimentace erytrocytů DAS28 (ESR): HR 1,10, 95% CI 0,86 až 1,34) a DAS28-C- reaktivní protein (CRP): HR 0,57 95% CI -0,09 až 1,23) a méně pravděpodobné, že zůstane ve stavu nízké aktivity onemocnění (RR 0,43, 95% CI 0,27 až 0,68, APP 40% ). Kromě toho jsou rentgenové a funkční výsledky horší po ukončení anti-TNF (HR 0,66, 95% CI 0,63 až 0,69 a HR 0,30, 95% CI 0,19 až 0,41). Údaje o počtu SAE (RR 1,26, 95% CI 0,61 až 2,63, RR 2%) a výpadky kvůli AE (RR 0,72; 95% CI 0,23 až 2,24, RR - 1%) byly neprůkazné. Většina výsledků byla založena na důkazech střední kvality.

Jedna studie srovnávající postupné snižování dávky anti-TNF na základě aktivity onemocnění (data pro adalimumab a etanercept) neukázala žádné statisticky významné rozdíly ve funkčních výsledcích (HR 0,20, 95% CI -0,02 až 0,42). Mezi účastníky byla signifikantně vyšší průměrná aktivita onemocnění s postupným snižováním dávky anti-TNF na konci studie (HR 0,50, 95% CI 0,11 až 0,89). Úplné znění této studie nebylo pro tuto recenzi k dispozici. Nebyly hlášeny žádné další významné (významné) výsledky. Všechny výsledky byly založeny na důkazech nízké kvality.

LiveInternetLiveInternet

-Značky

-Kategorie

  • 2. 3. 4. 5. Novinky od Sergeje Blinova (1214)
  • Pracovní materiály (1) (71)
  • Oznámení (60)
  • Příspěvky od Olgy Blinové (59)
  • Pracovní dokumenty 2 (53)
  • Příspěvky Olgy Blinové 04 (52)
  • Země a svět (52)
  • Pracovní materiály (52)
  • Turistika (51)
  • Příspěvky Olgy Blinové 02 (51)
  • Ruská kultura (50)
  • Příspěvky Olgy Blinové 05 (50)
  • Příspěvky Olgy Blinové 03 (50)
  • Příspěvky Olgy Blinové 01 (50)
  • Politika (50)
  • Veletrh mistrů (49)
  • Přání přátelům (44)
  • Politika 01 (42)
  • Věda a život (38)
  • Filmové pásky (32)
  • Tradiční medicína (31)
  • Tourizi 01 (30)
  • Tajemství, hádanky, fakta (25)
  • Můj deník poezie (20)
  • "Iron News" (19)
  • Historie (16)
  • 1. 5.econet (13)
  • 2. Divoký svět (13)
  • Interlude (12)
  • Na venkově a ve světě 01 (11)
  • Deník (10)
  • ekola 02 (8)
  • 4. Rozhlasové hry z Mého světa (7)
  • Pracovní materiály 01 (6)
  • Vlasti - RU (4)
  • Veletrh mistrů 01 (4)
  • MAMM (4)
  • ID volajícího (3)
  • Online knihovna (read24.ru) (2)
  • Prezident Albánské federace (2)
  • Semena tvořivosti (2)
  • Kultura.RF (1) (1)
  • Buďte krásná 01 (1)
  • Náboženství (1)
  • Knihovna Hobo's Fairy (1)
  • 1. Informace (911)
  • 1. Blog Nikolaye Starikova (219)
  • 1. SoftMixer (156)
  • . ekola (122)
  • 1. Příspěvky přátel (102)
  • 1. Seedoff (75)
  • 1. Příspěvky přátel 02 (53)
  • 1. ZSerials.TV (52)
  • SoftMixer 01 (51)
  • ekola 01 (50)
  • 1. 1. Yandex. ru (50)
  • 1. Příspěvky přátel 01 (23)
  • 1. 1. Blog Nikolay Starikov (518)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 01 (51)
  • 1. 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (51)
  • 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (51)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/ 06 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/ 05 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 04 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 03 (50)
  • 1.1. https://nstarikov.ru/blog/ 02 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (50)
  • 1. 1.https: //nstarukov.ru/blog 07 (48)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog 08 (14)
  • 1. 4. Poezie (284)
  • 1. 4. Poezie 03 (34)
  • Schránka 01 (28)
  • Alexey Klimenko (25)
  • Irina Cherkasova (16)
  • Arkady Lukyanov (14)
  • Irina Samarina - labyrint (12)
  • Larisa Gavrilova (10)
  • Hieromonk Roman (9)
  • Alexander Galich (8)
  • Nika Gere (6)
  • Nika Navi (6)
  • Tamara Nesterova (6)
  • Inna Snegina (6)
  • Sofia Parnok (5)
  • Olya Nikitina (5)
  • Julia Vikhareva (5)
  • Olga Domozhirova (4)
  • Darena Hale (4)
  • Marina Belokopytova (4)
  • Skleněný kouř (4)
  • Olga Berggolts (4)
  • Rina Nael (3)
  • George Rodd (3)
  • Cheryl Fann (3)
  • Larisa Miller (3)
  • Vladimir Listomirov (3)
  • Vladimir Mikheishin (3)
  • Galina Shchelkinskaya (3)
  • Sergey Grachev (3)
  • Ivan Ternov (3)
  • Alevtina Fedorova (3)
  • Galina Koloskova (3)
  • Gilles de Rais (3)
  • Svetlana Kozlova - Bortnitskaya (2)
  • Veronica Tushnova (2)
  • Anna Rtischeva 2 (2)
  • Larisa Fedosova (1)
  • Greta Stefanesa (1)
  • 3. Psychologie (159)
  • Psycholog-i-I (77)
  • Vlastní rozvoj (46)
  • 1. 4. Život v SSSR (150)
  • 1. 4. Život v SSSR 04 (50)
  • 1. 4. Život v SSSR 05 (27)
  • 1. SoftMuxer 02 (144)
  • 1. SoftMixer 03 (50)
  • 1. SoftMixer 04 (44)
  • 4. Videa (133)
  • Televizní seriály (45)
  • 2. Svět divoké zvěře (4)
  • 1. 4. Zvuková knihovna (131)
  • 1. 4. Zvuková knihovna 01 (50)
  • 1. 4. Zvuková knihovna 02 (30)
  • 1. Svět Tesenu (125)
  • 5. Programy (99)
  • Aktuální programy (53)
  • Populární software (23)
  • Aktuální programy 01 (20)
  • 1.emosurf (92)
  • 1.emosurf 01 (42)
  • 4. Knihy (92)
  • Vzdělávací literatura (26)
  • Dětské knihy (8)
  • Počítače (7)
  • Fixbook (3)
  • 5. Hydepark (89)
  • Maxpark (21)
  • 1. Letecká obrana a vlast (86)
  • 4. YouTube (76)
  • YouTube 01 (26)
  • aBook Club (66)
  • 3. Krása a zdraví (61)
  • Krása a zdraví 01 (17)
  • Obrázky (61)
  • 1. 4. Poezie 02 (58)
  • Zajímavá fakta (58)
  • 1. 4. bizon (56)
  • 1. 4. bizon 01 (7)
  • 2. Uši. tlapy. ocas (56)
  • 2. Uši, tlapy, ocas 01 (8)
  • 1. 3. Medicína (54)
  • Audioknihy (53)
  • Schránka (52)
  • 1. 5. Právní poradenství online (51)
  • Medicína 03 (51)
  • 1. 4. Život v SSSR 01 (51)
  • Program legálního vzdělávání (51)
  • 4. Humor každý den (50)
  • 1. 4. Život v SSSR 02 (50)
  • 1. 4. Poezie 01 (50)
  • 1. 4. Užitečné informace 02 (50)
  • 1. 4. Užitečné informace 01 (50)
  • 1. 4. Život v SSSR 03 (49)
  • Medicína 01 (49)
  • Články (49)
  • Recepty potravin (48)
  • 4. Mysticismus v životě (47)
  • 1. Svět Tesina 01 (46)
  • 1. 4. Hádanky genetiky (45)
  • Medicína 02 (45)
  • 1. Sokolniki (44)
  • Literární salonek Natálie Savelyeva (2)
  • 1. 1. Yandex.ru 01 (41)
  • 5. Novinky z "Komsomolskaya Pravda" (39)
  • Park Sokolniki (39)
  • Protivzdušná obrana + vlast (36)
  • Oblíbené (36)
  • 4. Dokumentární film (29)
  • 1. Potěšení z kreativity (28)
  • 1.ussrlife.blogspot.ru (26)
  • Sociální síť pro psy (26)
  • Veterinární portál Pets-help.ru (1)
  • 1. SoftMixer 01 (24)
  • 4. Baba Yaga a všechno, všechno, všechno (22)
  • 1. 4. Užitečné informace 03 (22)
  • 5. Civilizace (22)
  • 1. 5. FB.ru (14)
  • Věda (8)
  • TCSO "Sokolniki" (22)
  • Klub "Večerní Sokolniki" (2)
  • 1. 5. Blog Sergeje Sobyanina (19)
  • 1. 4. Užitečné informace (19)
  • Lékařství 94 (18)
  • Milovat. Rodina. Život (18)
  • 1. Seedoff 02 (17)
  • TorrNADO (10)
  • 1. Příspěvky přátel 04 (16)
  • Audioknihy 01 (16)
  • 1. Soft - file.ru (16)
  • Populární zvukové knihy (16)
  • 1. Blog Sergeje Sobyanina (14)
  • Materiály pro výrobky (14)
  • 1. 4. Sokolniki (13)
  • BukvoDom (12)
  • 1. Seedoff 01 (9)
  • 1. 1.izborsk-club.ru (9)
  • Buď krásný! (devět)
  • 1.kino-online.tv; russia.tv; vseserialy.org (8)
  • 1.webtous.ru (7)
  • 1. 4. Naučte se (7)
  • 3. Zdraví (7)
  • 2. Zelený dům (7)
  • 1.kino - online.tv (4)
  • 4. Kultura (4)
  • Bluebird (1)
  • 2. Příroda (4)
  • 1. 4. dr-znai.com (3)
  • 1. 4.readli.net (3)
  • 1. Příspěvky přátel 03 (3)
  • 1.kino-ussr.ru (3)
  • 1. 4. Ztracené světy (3)
  • 1. Chyby sítě (2)
  • 1.obg.kz (2)
  • Joomla (vytvoření webové stránky) (2)
  • Umělecká díla (2)
  • 1. 4. Život v SSSR 04 (1)
  • 4. RuStikh (verše klasiků) (1)
  • 1. 5. Finanční génius (1)
  • www.novate.ru (1)
  • 1. 1.tv - çinema.çlub (1)
  • 1. 4. Drž hubu (1)
  • 1.mleks.com (1)
  • Hádanky genetiky (1)
  • 1. 4. Podíl štěstí (1)
  • Naturoterapie (1)
  • Vědecké zprávy (1)
  • PozdraOK (0)
  • SoftMixer 02 (0)
  • 1.Pošta přátel 01 (0)
  • 1.m. mbook.ru (0)
  • (0)

-Aplikace

  • Televizní program
  • TorrNADO - torrent tracker pro blogyTORRNADO - torrent tracker pro blogy
  • Pohodlný týdenní průvodce televizními programy poskytovaný společností Akado TV Guide.
  • Znovuzrozený katalog pohlednic pro všechny příležitosti
  • Jsem fotografický plugin pro zveřejňování fotografií v uživatelském deníku. Minimální systémové požadavky: Internet Explorer 6, Fire Fox 1.5, Opera 9.5, Safari 3.1.1 s povoleným JavaScriptem. Možná to bude fungovat

-fotoalbum

-zprávy

-Hudba

-Hledání deníku

-Předplatné e-mailem

-Zájmy

-Přátelé

-Pravidelní čtenáři

-Komunity

-Přenos

-Statistika

Faktor nádorové nekrózy: Léky

Neděle 3. června 2018 18:50 + v nabídce citace

Faktor nádorové nekrózy (TNF) je specifický protein ze skupiny cytokinů - hormonálně podobné látky produkované imunitním systémem. Je velmi zajímavý v medicíně díky svým vlastnostem - schopnosti způsobovat buněčnou smrt (nekrózu) intratumorální tkáně. Jedná se o skutečný průlom v medicíně, který umožňuje použití léčiv TNF k léčbě rakoviny.

Historie objevů

Začátkem 20. století byl v lékařské praxi nalezen vzorec: u některých pacientů došlo k poklesu a / nebo vymizení nádorových útvarů po jakékoli infekci. Poté americký vědec William Coley začal úmyslně injektovat pacientům s rakovinou léky obsahující infekční princip (bakterie a jejich toxiny).

Metoda nebyla uznána za účinnou, protože měla silný toxický účinek na tělo pacienta. Ale to byl začátek celé řady studií, které vedly k objevu proteinu nazývaného tumor nekrotický faktor. Objevená látka způsobila rychlou smrt maligních buněk implantovaných pod kůži experimentálních myší. O něco později byl izolován čistý TNF, což umožnilo jeho použití pro výzkumné účely..

Tento objev přispěl ke skutečnému průlomu v léčbě rakoviny. Dříve bylo možné pomocí cytokinových proteinů úspěšně léčit pouze některé onkologické formace - kožní melanom, rakovina ledvin. Významného pokroku v tomto směru však bylo umožněno studiem vlastností, které má faktor nekrózy nádorů. Léky na tomto základě jsou zahrnuty do postupu chemoterapie.

Mechanismus účinku

Faktor nádorové nekrózy působí na konkrétní cílovou buňku. Existuje několik mechanismů působení:

-- Prostřednictvím speciálních receptorů TNF je spuštěn mechanismus vícestupňové - programovaná buněčná smrt (apoptóza). Tato akce se nazývá cytotoxická. Současně je pozorováno buď úplné vymizení novotvaru, nebo zmenšení jeho velikosti.

-- Přerušením nebo úplným zastavením buněčného cyklu. Rakovinová buňka se nemůže dělit a růst nádoru se zastaví. Tato akce se nazývá cytostatická. Nádor obvykle přestane růst nebo se zmenší..

-- Blokováním tvorby nových cév v nádorové tkáni a poškozením stávajících kapilár. Nádor zbavený výživy nekrotizuje, zmenšuje se a mizí.

Existují situace, kdy rakovinné buňky mohou být necitlivé na injikovaná léčiva v důsledku mutací. Potom výše uvedené mechanismy nevznikají.

Lékařské použití

Faktor nádorové nekrózy se používá v tzv. Cytokinové terapii - léčbě specifickými proteiny produkovanými krevními buňkami odpovědnými za imunitu. Procedura je možná v jakémkoli stadiu nádorového procesu a není kontraindikována u lidí se souběžnými patologiemi - kardiovaskulární, renální, jaterní. Rekombinantní faktor nádorové nekrózy se používá ke snížení toxicity.

Léčba cytokinů je nový a postupně se vyvíjející směr v onkologii. Kromě toho je použití TNF považováno za nejúčinnější. Protože je tato látka vysoce toxická, používá se při tzv. Regionální perfuzi. Metoda spočívá ve skutečnosti, že orgán nebo část těla infikovaná nádorem je izolována z obecného krevního oběhu pomocí speciálního vybavení. Potom se injikovaným TNF uměle spustí krevní oběh.

V lékařské praxi je faktor nádorové nekrózy používán s opatrností. Řada studií prokazuje, že TNF je klíčovou součástí vývoje sepse, toxického šoku. Přítomnost tohoto proteinu zvýšila patogenitu bakteriálních a virových infekcí, což je zvláště nebezpečné v přítomnosti HIV u pacienta. Bylo prokázáno, že TNF se podílí na výskytu autoimunitních onemocnění (například revmatoidní artritidy), při nichž imunitní systém omyl tkáně a buňky svého těla u cizích těles a poškozuje je.

Pro minimalizaci vysoce toxického účinku jsou přijímána následující opatření:

-- používá se pouze lokálně v místě vzniku nádoru;

-- v kombinaci s jinými drogami;

-- práce s mutantně méně toxickými proteiny TNF;

-- injikujte neutralizační protilátky.

Tyto okolnosti nutí omezené použití faktoru nekrózy nádorů. Jejich léčba by měla být dobře organizovaná..

Krevní test nezaregistruje TNF ve zdravém těle. Jeho hladina však prudce stoupá u infekčních chorob, když toxiny patogenu vstupují do krevního řečiště. Pak může být obsažena v moči. Faktor nekrózy nádorů kloubní tekutiny naznačuje revmatoidní artritidu.

Zvýšení tohoto ukazatele také hovoří o alergických reakcích, onkologických onemocněních a je známkou odmítnutí transplantovaných dárcovských orgánů. Existují informace, že zvýšení tohoto ukazatele může naznačovat nepřenosná onemocnění, například srdeční selhání, bronchiální astma.

Díky různým imunodeficiencím (včetně AIDS) a závažným virovým onemocněním, jakož i zraněním a popáleninám se vytvářejí podmínky, které snižují faktor nekrózy nádorů. Imunosupresivní lék bude mít podobný účinek.

Léky na bázi TNF se nazývají cílené - schopné zacílit na konkrétní molekulu rakovinné buňky a způsobit její smrt. Současně zůstává účinek na ostatní orgány minimální, což snižuje toxicitu faktoru nekrózy nádorů. Léky na bázi TNF se používají jak samostatně (monoterapie), tak v kombinaci s jinými léky.

Dnes existuje několik fondů založených na TNF, jmenovitě:

-- NGR-TNF je cizí léčivo, jehož aktivní složkou je derivát TNF. Je schopen poškodit cévy nádoru a zbavit ho výživy.

--"Alnorin" je ruský vývoj. Vysoce účinný v kombinaci s interferony.

"Refnot" - nový ruský lék, obsahuje faktor nekrózy nádorů a thymosin-alfa 1. Její toxicita je extrémně nízká, ale účinnost je stejná jako u přírodního TNF a dokonce jej přesahuje imunostimulačním účinkem. Droga byla vytvořena v roce 1990. Úspěšně prošla všemi nezbytnými klinickými zkouškami a byla zaregistrována až v roce 2009, což dalo oficiální povolení k léčbě zhoubných novotvarů..

Samostatné podávání jakýchkoli léků na základě faktoru nekrózy nádorů je přísně zakázáno. Léčba onkologických onemocnění je komplexní proces, který probíhá výhradně pod dohledem odborníka..

Články O Páteře

Deformace chodidla. Plochá chodidla

Obecná informacePloché nohy jsou stavem, ve kterém je noha člověka deformovaná a současně jsou spuštěny její oblouky. V důsledku této deformace se ztratí pružina a funkce tlumení nárazů chodidla.

Účinný komplex pohybové terapie pro dislokaci ramenního kloubu

Kdy se vrátit ke sportovním aktivitámPoranění ramene je obvykle spojeno s dlouhodobou léčbou. V závislosti na tom, která složka ramene je ovlivněna, jak těžké je zranění a jak probíhá proces hojení.